Scene 1

Bioquímica I Prof. Dr. Marcos Roberto de Oliveira mrobioq@gmail.com

Scene 2

(a)
A molécula sinalizadora
se encaixa no sitio de ligacäo
do complementar,
outros sinais näo se encaixam.
(b) Amplificagäo
Quando enzimas ativam
enzimas, o nümero de
moléculas afetadas
aumenta geometricamente
na cascata enzimåtica.
Enzima 2
Enzima
3
(c) Dessensitizaqäo/Adaptaqäo
A ativacäo do receptor dispara
um circuito de retroalimentacäo
Receptor
Efeito
Sinal
Enzima 1
2
que desliga o receptor ou o
remove da superficie celular.
(d) Integraqäo
Quando dois sinais
apresentam efeitos opostos
sobre uma caracterfstica
metaMlica, por
exemplo, a concentraqäo de
um segundo mensageiro X
ou o potencial de membrana
v m, a regulaqäo é
Sinal 1
Receptor
1
2
consequéncia da ativagäo t [XI out Vm
Sinal
Receptor
ReslX)sta
Sinal 2
2
ou'vm
integrada dos dois
[de amlX)s] receptores.
Resultante AX] ou Vm liquido
FIGURA 12-1
Quatro caracteristicas dos sistemas de transducäo de Sinal.

Scene 3

A imagem anterior mostra aspectos básicos da  biossinalização  (ou sinalização celular) O sinal é transmitido com ESPECIFICIDADE Após atingir a célula-alvo, o sinal é AMPLIFICADO Depois de exercer seu efeito, a célula precisa ser DESSENSITIZADA/DESSENSIBILIZADA Os sinais podem SE INTEGRAR na mesma célula Ficará mais simples entender estas características básicas da  biossinalização  analisando exemplos.

Scene 4

Observação: não é permitido o compartilhamento deste material em nenhuma forma, seja virtual ou física, seguindo as instruções legais colocadas pela Instituição.

Scene 5

Mas o que é, na prática, a  biossinalização  (ou sinalização celular)? É uma forma de comunicação celular: uma célula pode avisar outra (s) de que ocorreu alguma mudança em um ou mais parâmetros importantes para a manutenção do equilíbrio de um grupo de células, ou de um tecido/órgão/sistema como um todo. Um exemplo clássico é a dor; Os hormônios são outro grupo de moléculas que facilmente ilustra o que é  biossinalização : insulina sinaliza a presença de glicose em alta concentração no organismo; enquanto glucagon sinaliza baixo nível de glicose, de forma mais geral (veremos que glucagon responde a outros sinais de forma tão forte quanto (ou até mais intensa) na queda dos valores de glicemia; A manutenção do equilíbrio do organismo depende de uma boa comunicação celular (que é esta sinalização celular)

Scene 6

Na figura a seguir, há seis (6) tipos de formas gerais pelas quais as células podem perceber o ligante externo [S], mas antes dos detalhes: O ligante externo [S] pode ser um hormônio, um metabólito, ou mesmo um fármaco Nesse caso, trata-se de molécula polar e de tamanho que impossibilita cruzar livremente a membrana plasmática da célula Assim, há necessidade de um receptor específico literalmente perceber [S] de forma específica ainda ao nível de membrana Moléculas apolares (ou algumas pequenas e sem carga elétrica líquida) podem, na maioria dos casos, cruzar livremente a membrana plasmática, entrando na célula e induzindo seu efeito no citoplasma ou no núcleo Há diversos tipos de proteínas que podem perceber sinais também no citoplasma, como veremos

Scene 7

Os seis tipos gerais de percepção de sinal são: Receptor associado à proteína G Receptor tirosina  cinase Receptor  guanilil   ciclase Receptor de adesão Canal iônico com portão Receptor nuclear

Scene 8

proteina G
A interacäo do ligante externo [Sl
extracelular ao receptor [R]
Receptor
ativa uma proteina intracelular A interagäo do ligante ativa
ligadora de GTP que
regula uma enzima (Enz)
que gera um segundo
rnensageiro, X.
Membrana
plasmåtica
a atividade
autofosforilagåo.
nuclear
Receptor
guanilil-ciclase
A interagäo do ligante ao
dominio extracelular
estimula a formaqåo do
segundo mensageiro
GMP ciclico.
GTP cGMP
Receptor de adesäo
Liga moléculas na
matriz extracelular,
altera a conformacåo,
modificando sua interagåo
com o citoesqueleto.
x
Cascata
de cinases
Canal iönico com
Abre-se e feche-se em
a concentraqåo
do ligante sinalizador
potencial de membrana.
Receptor nuclear
A ligaq.äo do
esteroide
DNA
ao re«æptor regular
'GURA 12-2
DNA
RNAm
Proteina
Os seis tipos gerais de de Sinai.
a expressäo de
genes
RNAm

Scene 9

Ainda considerando a imagem anterior: Receptor associado à proteína G Este tipo de receptor envolve a interação proteína-proteína estudada na regulação da atividade enzimática Após o ligante externo [S] interagir com o receptor, este muda de conformação, passando a modular uma proteína G Esta proteína G se move na membrana plasmática, interagindo com enzimas de forma específica, gerando um sinal citoplasmático (X) Tradução do que foi descrito acima: um receptor faz par com uma proteína G. Este par reconhece, via receptor, o ligante externo [S] de forma específica (reconhece apenas este [S] e não outro). Como o [S] não cruza a membrana plasmática livremente, é via formação de um segundo mensageiro citoplasmático que [S] manda seu sinal para dentro da célula. Nesse caso, foi via receptor e proteína G. No caso de outro [S], será por outro modo.

Scene 10

Ainda naquela imagem: Receptor tirosina  cinase Este receptor também reconhece seu ligante externo [S] de forma específica Ao interagir com o [S] certo, muda de conformação e se  fosforila  em resíduos de tirosina Isto leva a mais algumas mudanças de conformação, o que facilita a interação de proteínas  cinases  com este receptor e a uma cascata de sinalização celular que chega ao citoplasma Tradução do que foi descrito acima: ocorre uma sequência de fosforilações de enzimas que amplificam o sinal do ligante externo [S] no citoplasma. Neste caso, o ligante externo [S] atua, de forma específica, neste receptor tirosina  cinase . Há como quantificar quais enzimas, e em qual grau, foram  fosforiladas  após a interação com o [S]. A insulina age por um receptor deste tipo.

Scene 11

Ainda naquela imagem: Receptor  guanilil   ciclase Este receptor, ao interagir com o ligante externo [S], forma  GMPc  ( guanosina   monofosfato  cíclico ou  monofosfato  cíclico de  guanosina ) a partir de GTP ( guanosina  trifosfato ou trifosfato de  guanosina ) Este  GMPc  é o segundo mensageiro desta via de sinalização (como nos outros casos, o primeiro mensageiro é o ligante externo [S])

Scene 12

Ainda naquela imagem: Canal iônico com portão Este receptor é capaz de perceber alterações na carga elétrica intracelular (visto como potencial de membrana naquela figura) Ao perceber a mudança na carga elétrica, se abre e permite a entrada de íons na célula Íons, embora pequenos, apresentam carga elétrica líquida (positiva ou negativa) e só entram em uma célula se um canal permite isto Íons e moléculas orgânicas carregadas eletricamente não cruzam livremente membranas biológicas A entrada do íon, pelo canal descrito acima, altera a carga elétrica intracelular, modulando a atividade de algumas enzimas e de outros canais. A transferência de impulso nervoso toda funciona assim no organismo animal em geral.

Scene 13

Ainda naquela imagem: Receptor de adesão Reconhece componentes da matriz extracelular e muda a forma da célula por levar estes sinais ao citoesqueleto Permite movimento celular, por exemplo, após adesão a um dado substrato É importante para tecidos em formação e para o sistema imune, cujas células precisam aderir ao tecido inflamado e se mover por ele

Scene 14

Ainda naquela imagem: Receptor nuclear Este tipo de receptor se encontra no núcleo e interage com moléculas que tenham cruzado livremente a membrana plasmática, acessando a célula de maneira mais simples que os outros ligantes externos Não há necessidade de segundo mensageiro neste caso, pois o ligante externo [S], no caso um esteroide, cruza a membrana e “carrega” seu sinal (que é o próprio [S]) até o núcleo Lá, ao encontrar seu receptor, ambos passam a interagir com especificidade Não é apenas nesse tipo de interação com ligante externo [S] que ocorre modulação da expressão gênica, como veremos

Scene 15

Scene 16

(a)
(b)
A epinefrina Liga-se ao
receptor
a substituiGä0 do GDP
ligado å Gs GTP,
ativando a Gs.
—P
—P
GDP
GTP GDP
A Gs (subunidade a)
move-se junto
adenilil -ciclase,
ativando-a.
GTP
ATP
A adenilil-ciclase
cataliza a formaqäo
nucleotideo
5'-AMP
O AMPc
ativa a
Fora
A fosforil*) de
proteinas celulares
PKA causa a
reslxysta celular
a epinefrina.
O AMPc é degradado,
revertendo a ativaqäo
da PKA.
o
o-
o
o-
o
o-
o
o
OH OH
ATP
adenilil -ci clase
—O
nucleotideo
ciclico-fosf(xli esterase
o
o-
H
3'
H
OH
3'
OH OH
Adenosina-ff-monofosfatn (AMP)
Adenosina-3'-5'-
-monofosfato cicli co
(AMPc)
FIGURA 12-4
A transduqäo do Sinal da epinefrina: a rota
renérgica. (a) O mecanismo que acopla a ligaqäo da epinefri-
na (E) ao seu receptor (Rec) com a ativaqäo da adenilil-ciclase (AC);
as sete etapas säo discutidas em maior detalhe no texto. A mesma
molécula de adenilil-ciclase na membrana plasmätica pode ser re-
gulada uma proteina G estimulat6ria (GO, conforme mostrado,
ou uma proteina G inibitöria näo mostrado). A Gs e a Gi estäo
sob a influéncia de hormönios diferentes. Os hormönios que in-
duzem a ligaqäo do GTP å Gi causam inibiqäo da adenilil-ciclase,
resultando em uma diminuiqäo da (AMPcl celular. (b) A aqäo com-
binada das enzimas que catalizam as etapas 4 e 7, que formam e
entäo inativam o segundo mensageiro AMPc.

Na figura ao lado, observe a interação do receptor de adrenalina com a proteína G. Esta, ao se ligar com GTP, se desloca, a partir do receptor de adrenalina, em direção à adenilil ciclase (AC). AC converte ATP em AMPc, que age como efetor alostérico positivo da PKA.

Scene 17

Gs estå inativa
quando ligada
a GDP; ela näo
pode ativar a
adenilil-ciclase.
GTP
GDP
Gs
Contato entre GA
e o complexo
hormönio-receptor
causa a substituiqäo
do GDP ligado
por GTP.
GDP
GDP
Gsa
Gs ligada a GTP
se dissocia em
subunidades a e ßy.
G -GTP é ativada;
ela pode ativar a
adenilil-ciclase.
GTP
FIGURA 12-5
Autoinativaqäo de Gs. As etapas estäo mais deta-
Ihadamente descritas no texto. A atividade GTPåsica intrinseca da
proteina, em muitos casos estimulada pelas proteinas RGS (regula-
dores da sinalizaqäo por proteinas G), determina quäo rapidamente
o GTP ligado é hidrolisado a GDP e, desta maneira, por quanto
tembX) a proteina G permanece ativa.
O GTP ligado a GBO é hidrolisado pela atividade GTPåsica
intrinseca da proteina; desta forma, Gsa inativa a si mesma.
A subunidade a inativa reassocia-se com a subunidade ß

A autoinativação de proteínas G estimulatórias é importante para evitar que o sinal recebido seja transduzido “eternamente” naquela célula.

Scene 18

Hepat6cito
ATP
PKA inativa
Cinase da
fosforilase b
inativa
b inativa
Glicogénio
FIGURA 12-7
A cascata da adrenalina. A adrenalina desencadeia
uma Série de reaqöes nos hepatöcitos, nas quais catalisadores ati-
vam catalisadores, resultando em uma grande amplificaqäo do si-
nal. A ligaqäo de um pequeno nümero de moléculas de adrenalina
aos receptores ß-adrenérgicos especificos da superficie celular ati-
va a adenilil-ciclase. Os nümeros de moléculas mostrados simples-
mente ilustram a amplificaqäo e provavelmente sejam sulEtima-
Wes grosseiras. (Como säo necessårias duas moléculas de AMPc
para ativar uma subunidade catalitica de PKA, esta etapa näo am-
plifica o Sinai.)
Complexo
x moléculas
AMP cfclico
ad enilil-
20x moléculas
PKA ativa
1 (h moléculas
Cinase da
fosforilase b
/ ativa
moléculas
a ativa
1.000x moléculas
Glicose-l -fosfato
10. OO(H moléculas
muitas
etapas
Glicose
Glicose no sangue
moléculas

O sinal gerado pela adrenalina é amplificado cerca de 10000 vezes por meio da cascata de sinalização celular que envolve AMPc e PKA. A proteína G da via não aparece na figura.

Scene 19

A ligacäo de adrenalina (E)
ao
promove a entre
Gsßy e Gsa(näo mostrado).
Na vesicula endcwftica, a
arrestina 0
é desfosforilado e
retorna superficie celular.
Gsßy recruta ßARK para a membrana,
onde fosforila de Ser na
extremidade cartY)xiterminal do receptor.
p
ßARK
ß-arrestina (ßarr)
liga ao dominio
carboxi terminal
fosforilado do receptor.
O complexo
receptor-arrestina entra
na célula por endocitose.
FIGURA 12-8
Dessensibilizaqäo do receptor ß-adrenérgico na
senca constante de adrenalina. Este processo é mediado duas
proteinas: cinase do receptor ß-adrenérgico (BARK) e ß-arrestina
(ßarr; também chamada de arrestina-2).

Esta é a forma como o receptor  -adrenérgico é “desligado” em células humanas. Isto faz com que o sinal da adrenalina seja recebido em menor proporção por aquela célula.

Scene 20

AKAP79
AC
C ATP
-AMPc-
Subunidades
catalfticas da
PKA ativas
PDE
AMPc AMP
c
FIGURA 12-9
A nucleasäo de complexos supramoleculares
Ias proteinas de ancoragem da cinase A (AKAPs). Alguns tipos de
AKAP (em verde) atuam como arcabouqos multivalentes, mantendo
subunidades cataliticas de PKA (em azul) pr6ximas a uma regiäo
ou organela especffica na célula, por meio da interaqäo da AKAP
com as subunidades reguladoras (em vermelho). AKAP79, na su-
perficie citoplasmåtica da membrana plasmåtica, liga-se a ambas,
PKA e adenilil-ciclase (AC). O AMPc produzido pela AC chega
rapidamente e com muito pouca diluiqäo até a PKA pr6xima. A
AKAP79 também pode se ligar å PKA, å proteina-alvo da PKA (um
canal iönico) e ä fosfoprotefna-fosfatase, que remove o fosfato da
proteina-alvo (näo mostrado aqui). A AKAP25(), conhecida
como gravina, mantém a PKA na membrana plasmåtica ao mesmo
tempo em que se liga å AMPc-fosfodiesterase (PDE), que extingue
o Sinal da PKA pela conversäo de AMPc em AMP. Em ambos os
exemplos, a AKAP origina uma alta concentraqäo local de enzimas
e segundos mensageiros, de modo que o circuito de sinalizaqäo
permanece extremamente localizado.

É comum encontrar proteínas da mesma via de sinalização celular próximas em um dado local da célula. É o que mostra a figura ao lado. A adenilil ciclase (ou adenilato ciclase, AC), que produz AMPc, está próxima da enzima fosfodiesterase (PDE), que consome AMPc, diminuindo o sinal deste na célula.

Scene 21

O hormönio (H) liga-se a
um receptor especifico.
GDP
FIGURA 12-10
Fosfolipase C e ativadas por hormöniO. Dois
segundos mensageiros intracelulares säo produzidos pelo sistema
de fosfatidil-inositol sensivel a hormönio:
(1%) e diacilglicerol. Ambos contribuem para a ativaqäo da protei-
na-cinase C. Pelo aumento da [Ca2+l citos61ica, o IP3 também ativa
outras enzimas dependentes de Ca2*; assim, o Ca2* também atua
como um segundo mensageiro.
Espaco
extracelular
O receptor
ocupado leva å
troca de GDP por
GTP Gq.
Gq, ligada a GTP,
move-se até a
PLC e a ativa.
A PLC ativa cliva 0
GTP
GDP
GTP
Fosfolipase C
(PLC)
Diacilglicerol
Citosol
Proteina-
cinase C
Membrana
plasmåtica
fosfatidil-inosit014,5-bifosfato (PIP2)
em inositol-trifosfato (IP3) e diacilglicerol.
Reticulo
endoplasmåtico
O IPa liga-se a um receptor
especifico no reticulo
endoplasmåtico, liberando o
Ca2* sequestrado.
IPa
Ca2+
Canal
de Ca2+
O diacilglicerol e o Ca2• ativam
a proteina-cinase C na superficie
da membrana plasm åtica.
A fosforilaqåo de proteinas
celulares pela proteina-cinase
C desencadeia algumas das
respostas celulares ao hormönio.

Nesta figura, surgem dois novos segundos mensageiros muito comumente encontrados em estudos de hormônios. Perceba que faz parte da via de sinalização mostrada na figura um receptor que interage com proteína G. É mais um exemplo da versatilidade deste tipo de sinalização celular. É uma via importante quando a adrenalina sinaliza determinadas situações no fígado, conforme estudaremos em breve.

Scene 22

ß
ERK
ß
O de insulina
Liga-se insulina e sofre
autofosforilaqäo nos resfduos
de Tyr carl»xiterminais.
O receptor de insulina
fosforila IRS-I em
resfduos de Tyr.
IRS-I
Citosol
Nücleo
IRS-I
rb2
G
GDP
Ras
-1
ERK
O dominio SH2 de Grb2 liga-se
de IRS-I. SOS liga-se
å Grb2, e entäo Ras, causando
a do GDP e a ligaqäo
de GTP pela Ras.
A Ras ativada liga-se
å Raf-l, ativando-a.
A Raf-l fosforila a MEK
em dois residuos de Ser,
ativando-a. A MEK fosforila
a ERK em um residuo de
Thr e urn de Tyr, ativando-a.
A ERK move-se
para o e
fosforila fat.ores
de transcrigäo
como
Elkl, ativando-os.
FIGURA 12-15
Regulaqäo da expressäo
génica pela insulina por meio de uma
cascata de MAP-cinases. O receptor de
insulina (INS-R) consiste de duas subu-
nidades a na face externa da membrana
plasmåtica e duas subunidades ß que
atravessam a membrana e projetam-se
para dentro do citosol. A ligaqäo da insu-
lina subunidade provoca uma mudan-
qa conformacional que a autofos-
forilaqäo dos residuos de Tyr no dominio
carboxiterminal das subunidades B.
autofosforilaqäo também ativa o domi-
nio Tyr-cinase, que entäo catalisa a fos-
forilaqäo de outras proteinas-alvo. A
de sinalizaqäo através da qual a insulina
regula a expressäo de genes especificos
envolve uma cascata de proteina-cinases,
onde cada uma delas ativa a pr6xima. O
INS-R é uma proteina-cinase especifica
para Tyr; as outras cinases (todas mostra-
das em azul) fosforilam residuos de Ser
Thr. MEK é uma cinase corn dupla espe-
cificidade, que fosforila tanto um residuo
de Thr quanto um residuo de Ser na ci-
nase com regulaqäo extracelular (ERK,
extracellular regulkated kinase); MEK é a
cinase ativada por mitögeno ativadora
ERK (de mitogen-activated ERK-activateo
kinase) e SRF é o fator de resposta ao soro
(de serum factor).
SRF Iki P
DNA
1
Novas proteinas
O Elkl fosforilado une-se
a SRF para estimular a
transcriq.äo e a tradugäo
de um conjunto de genes
necessårios para a
divisäo celular.

Este é um exemplo de outro tipo de via de sinalização e que envolve o receptor do tipo tirosina cinase.

Scene 23

FIGURA 12-16
Ativaqäo
da glicogénio-sintase
pela insulina. A transmis-
säo do Sinal é mediada
pela Pl-minase (Pl-3K)
e pela proteina-cinase B
(PKB).
A GSK3, inativada
fosforilagäo, näo consegue
converter a glicogénio-sintase
IRS-I
1-3K
(GS) å sua forma inativa
por fosforilaqäo, de
maneira que a GS
permanece ativa.
(inativa)
GSK3
(ativa)
(ativa)
/ 11
Glicogénio
A sfntese de
glicogénio a
partir de glicose
é acelerada.
GSK3
(inativa)
O IRS-I, fosforilado
receptor de insulina,
ativa a Pl-3K ligando-se
ao dominio SH2. A Pl-3K
converte PIP2 a PIP3.
PIP2
3
A PKB ligadaao PIP3
é fosforilada PDKI
(näo mostrado). Uma vez
ativada, a PKB fosforila
a GSK3 em um residuo
de Ser, inativando-a.
GLUT4
O Glicose
A PKB estimula o movimento do
transportador de glicose GLUT4
de vesfculas membranosas internas
para a membrana plasmåtica,
aumentando a captagäo de glicose.

Nesta figura, mais um exemplo de como pode agir a insulina ao induzir a ativação de uma via de sinalização após ligar-se ao seu receptor do tipo tirosina cinase.

Scene 24

Citosol P
P
STAT
1
JAK
Dominio SH2
(a)
STAT
Eritropoietina
Receptor de EPO
(b)
P STAT
STAT
Afeta a expressäo génica
Nücleo
RNAm
DNA
FIGURA 12-18
O mecanismo de transduqäo via JAK-STAT do recep-
tor de eritropoietina. A ligaqäo da eritropoietina (EPO) leva dime-
rizaqäo do receptor de EPO, permitindo que a JAK, uma Tyr-cinase
solüvel, ligue-se ao dominio interno do receptor e fosforile-o em
diversos residuos de Tyr. (a) Em uma rota de sinalizaqäo, o domi-
nio SH2 da proteina STAT 5 se liga a residuos de@-Tyr do receptor,
aproximando-o da JAK. Em seguida fosforilaqäo do STAT5 pela JAK,
duas moléculas de STAT5 dimerizam, cada uma ligando-se ao resi-
duo O-Tyr da outra, deste modo expondo uma sequéncia de locali-
zaqäo nuclear (NIS, de nuclear localization sequence) que direciona
o dimero para transporte ao nücleo. No nücleo, o STAT 5 estimula a
expressäo de genes controlados por EPO. (b) Em uma segunda rota
de sinalizaqäo, ap6s a ligaqäo de EPO e autofosforilaqäo de JAK, a
proteina adaptadora Grb2 liga-se a @-Tyr na JAK e ativa a cascata
das MAPKs, como no sistema da insulina (veja a Fig. 12-15).

Este é mais um exemplo de como agem as tirosina cinases – são enzimas que fosforilam, de forma específica, resíduos de tirosina nas proteínas-alvo. Nesta figura, JAK é a proteína que age como tirosina cinase, fosforile seu alvo. No exemplo da insulina, a proteína com atividade de tirosina cinase era o próprio receptor daquele hormônio. São apenas exemplos para ilustrar a riqueza que encontramos ao estudar comunicação celular (ou sinalização celular/biossinalização).

Scene 25

Potencial elétrico transmembrana. (a) A ATPase de
Na+K+ eletrogénica produz um potencial elétrico transmembrana
de aproximadamente —60 mV (interior negativo). (b) As setas azuis
indicam a diresäo na qual os ions tendem a mover-se espontanea-
mente através da membrana plasmåtica de uma célula animal, im-
pelidos por uma combinaqäo dos gradientes quimico e elétrico. O
gradiente quimico impele Naw e Ca2+ para dentro (causando despo-
larizaqäo) e para fora (causando hiperpolarizaqäo). O gradiente
elétrico impele CI- para fora, contra o seu gradiente de concentra-
qäo (causando despolarizaqäo).
(a)
AATPase de Na+K+
eletrogénica forma o
potencial de membrana.
Potencial de membrana =
-50 a -70 mv
Membrana
plasmåti
o
O
ATPase de Na+K+
Os ions tendem a
se mover a favor
dos seus gradien-
tes eletroqufmicos
através da
polarizada.
[Nan Alta
Baixa
[K + ] Baixa
Alta
[Ca2+l Alta
Baixa
Baixa
Alta

Este é um exemplo clássico de como alterações na carga elétrica intracelular modulam a abertura e fechamento de canais de íons presentes na membrana plasmática. A Na + /K + -ATPase é eletrogênica porque cria uma diferença de carga elétrica entre o citoplasma e o meio extracelular ao executar sua reação: 3 íons Na +  são transferidos para fora da célula em troca de 2 íons K +  para dentro. Assim, o resultado é que 1 íon positivo saí da célula. Assim, esta fica menos positiva.

Scene 26

A enzima Na + /K + -ATPase está presente em todos os tipos celulares de humanos. É fundamental que nunca falte ATP para que esta enzima execute a transferência de íons Na+ para fora da célula em troca de K+ para dentro.  Os íons Na +  entram na célula por diversos motivos, sendo a “ativação” de uma célula a mais comum (como veremos a seguir em neurotransmissão).  O Na +  se encontra em maior concentração no meio extracelular. Então, quando seus canais estão abertos (quando a célula é “ativada”), o Na +  entra na célula em grande concentração e de forma muito rápida (isso tudo favorecido pelo seu gradiente de concentração). No entanto, este Na +  não pode ficar muito tempo dentro da célula, pois levaria a mesma a uma “ativação” mais duradoura que o necessário e também atrairia água demais para dentro da célula, que poderia inchar até explodir (lembre de osmose). Assim, a enzima Na + /K + -ATPase faz com que o Na +  saia da célula e o K +  seja trazido de volta, falando em termos mais simples. A célula volta, assim, ao seu estado de repouso.

Scene 27

Canal de
control ado
por vol tagem
Ca2+
Canal de Ca2*+ ¯
controlado
por voltagem
do neurönio
pré-sinäptico
Potencial
de agäo
Vegfculas
secretoras contendo
acetilcolina
Canal de Ki
controlado
por voltagem
sinåptica
FIGURA 12.25
Fungäo dos canais iönicos controlados por volta-
gem e controlados por ligante na transmissäo neural. Inicialmente,
a membrana plasmåtica do neurönio pré-sinäptico estä polariza-
da (interior negativo) pela aqäo da ATPase de Na+K* eletrogénica,
que bombeia 3 Na' para fora da célula para cada 2 bombeados
para dentro (veja a Fig. 12-24). A estimulaqäo deste neurönio
(näo mostrada) causa o avanqo de um potencial de aqäo ao longo
axönio (flechas brancas), que se distancia do corpo celular. A
abertura de um canal de controlado por voltagem permite a
entrada de , e a despolarizaqäo local resultante causa a abertu-
ra dos canais de Na+ adjacentes, e assim por diante. A direciona-
Iidade do movimento do potencial de aqäo é garantida pelo breve
periodo refratårio subsequente å abertura de cada canal de Nia •
controlado por voltagem. @ Quando a onda de despolarizagäo
atinge a extremidade do axönio, canais de Ca2• controlados por
voltagem se abrem, permitindo a entrada de Ca2+. @O resultante
aumento na ICa2*l interna desencadeia a liberaqäo, por exocitose,
do neurotransmissor acetilcolina para dentro da fenda sinåptica.
@A acetilcolina liga-se a um receptor no neurönio (ou miöcito)
pös-sinåptico, levando ä abertura de seu canal iönico controlado
por ligante. Naw e Ca2• extracelular entram através deste ca-
nal, despolarizando a célula p6s-sinåptica. O Sinal elétrico, deste
modo, foi transferido para o corpo celular do neurönio (ou miöcito)
inåptico e irå deslocar-se ao longo do axönio até um terceiro
neurönio (ou mi6cito) por meio desta mesma sequéncia de eventos.
4)
Na ,Ca2+
@ Corpo celular
do 0
p6s-sinåpti
Canais iönicos
do receptor de
acetilcolina

Nesta figura, fica mais claro como ocorre o potencial de ação neuronal. Perceba que o Na +  entra na célula, mudando sua carga elétrica. Embora isso seja fundamental para que ocorra ativação neuronal, não pode ser algo duradouro. Sem o trabalho da Na + /K + -ATPase, o neurônio ficaria ativado por mais tempo que o normal, podendo colapsar. Algo parecido ocorre em algumas intoxicações e durante algumas crises epilépticas (mas não é algo ligado à enzima, neste último caso).

Scene 28

Proteina transportadora
sérica ligada ao hormönio
Fung.äo celular
alterada
Nova
Membrana
plasmåtica
Nücleo
RNA-polimerase
HRE
RNAm
traducäo
(H), até o
tecido-alvo por proteinas transportadoras
séricas, difundem-se pela membrana
plasmåtica e ligam-se a receptores
proteicos especfficos (Rec) no nücleo.
A ligaqäo do hormönio altera a
conformaqäo de Rec; ele forma homo ou
com outros complexos
hormönio-receptor e se liga a regiöes
reguladoras especfficas chamadas de
elementos de resposta a hormönio (HREs
no DNA adjacente a genes
O receptor atrai proteinas cmtivadoras
ou correpressoras e, com elas, regula a
transcrigäo dos genes adjacentes,
aumentando ou diminuindo a taxa
de formag.äo do RNAm.
Os niveis alterados do produto génico
regulado pelo hormönio produzem a
resposta celular ao hormönio.
FIGURA 12-29
Mecanismo geral por meio do qual os hormönios esteroides e da tireoide, retinoides e vitamina D regulam a expressäo
génica. Os detalhes da transcriqäo e sintese proteica estäo descritos nos Capitulos 26 e 27. Alguns esteroides também agem por meio
receptores da membrana plasmätica por um mecanismo completamente diferente.

Esta figura mostra, de forma geral, como age um sinalizador do tipo hormônios de natureza hidrofóbica agem diretamente no núcleo da célula. Não há segundos mensageiros nesse caso. Fonte: Lehninger, 5ª edição (idem às outras figuras desta apresentação).

Scene 29

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